新药投资回报率稳步下降，提高研发效率刻不容缓

新药研发具有成本高(9.853亿)、研发周期长(10-12年)、成功率低（13.8%）三大高风险特性。事实上， 药物开发的投资回报率从2010年的10.1％稳步下降至2018年的1.9％。对某些复杂疾病领域更是如此，比如肌萎缩性侧索硬化症，在过去半个世纪里超过50项临床试验未能显示出任何积极的疗效。

因此降低研发费用，提高成功率，缩短周期，开发有差异性、竞争力、技术门槛高的药物是各大制药公司迫切需要解决的问题。

▲图表一：药物开发投资回报率

图片来源：Deep KnowledgeAnalytics

新药开发费用大约三分之一是用于新药发现和临床前阶段，历时五到六年。一般来说筛选 一万个小分子只有十个左右能进入临床试验，并且进入临床一期试验的成功率略低于10％，由此可见提高新药发现成功率对药物开发至关重要。

▲图表二：药物开发周期

图片来源：Trends Pharmacol Sci.2019 Aug;40(8):577-591

二

AI新药发现市场潜力巨大，年复合增长率为40%

伴随着药物研发数据的高速累积和数字化转型，以及人工智能技术(AI)的加速发展，AI在新药发现的应用日益增多，优势也得到突出体现。BCC数据显示AI在医疗健康产业所有应用场景中，无论市场规模还是增长速度， 新药发现的应用拔得头筹，预计2024年将达到31亿美元，年复合增长率为40% 。

▲图表三：医疗健康产业AI全球市场规模及分类

数据来源：BCC

三

AI助力新药发现五大优势，节约成本约35%

AI能优化决策及创新，提高研究、临床试验和新工具创建效率等。相比传统新药发现，AI新药发现有以下优点：

1、缩短新药发现时间

传统新药发现需要3-5年才能筛选出合适的先导物作为临床研究候选，AI新药发现只需要1-2年，甚至几个月就能完成。

2、节省成本提高净收入

由于可以缩短新药发现的周期及减少新药发现研究耗材，实际应用数据表明使用AI技术可以减少约35%成本。回顾国际大药企近年的净收入趋势，不难发现，大部分药企在开始应用AI后，净收入表现可观，比如 安进从2017年的19.8亿美元增长到89.3亿美元。

▲图表四：应用AI前全球15家公司的净收入（十亿美元）

蓝色代表公司开始应用AI的年份

图片来源：Deep KnowledgeAnalytics

3、提高预测准确性、药物功效和安全性

药物动力学和药效等是基于对药物作用机理、化合物三维结构的精准了解。传统新药发现一次只能评估有限的证据，增加产生偏差的可能性，而AI可读遍所有相关数据库，深度学习快速分析大数据，在数字端确认药物与靶点的互动关系，提供了更好的预测。例如由BMS部署的AI经过训练可在数据中找到与CYP450抑制作用相关的模式， 预测准确性提高到95％，与传统方法相比，失败率降低了六倍。

4、提供简便制备流程

一般AI药物筛选成功后系统都会生成一套相对简单的制备工艺流程，方便药企快速制备药物，提高临床研究的效率。

5、多特异性靶向

诸如癌症和阿尔茨海默氏症等复杂疾病涉及数百种蛋白质，仅靶向其中一个靶点很难造成足够影响。AI技术可尝试寻找与数十种目标蛋白质相互作用但又避免与其他蛋白质相互作用的化合物。

四

国际药企布局AI无一缺席，AI初创公司募资快速增长

2013-2018年间， 国际药企AI相关的商业运作（如并购，合作，自我研发等）总共达到了170宗，几乎每个国际药企都至少和一家AI企业有合作。辉瑞，葛兰素史克和诺华等制药公司也在内部建立了大量的AI研究团队。

阿斯利康作为AI领域的探索者，仅在2019年就发布了65篇AI相关的新药发现及研发的相关文献，而诺华、强生、辉瑞、罗氏等大型药企也于2019年发布了40篇左右的AI相关的文献10。这足以证明AI受到各大药企的重点关注，在生产研发中布局AI刻不容缓。

基于AI新药发现的初创公司在2018年也筹集超过10亿美元的资金，2019年筹集约为15亿美元。

▲图表五：国际药企AI相关布局

五

中国处在极速上升期，药企和IT巨头投资频繁

迄今为止，美国仍旧领导着AI新药发现领域的投资（63.5％），其AI新药发现公司的数量占全球60%，英国位居之二，中国则处在极速上升期。

作为世界上第二大的医健市场，更快的监管批准和市场准入的利好，再加上政府大力扶持，中国势必会将目光投向了创新数字化的前沿药物开发方法。

▲图表六：AI产业图谱（按区域）

图片来源：Deep KnowledgeAnalytics

事实上中国已拥有最大数量的AI研发中心 (25.7%)，超过了美国（22.8%）；2017年7月国务院发布的《新一代人工智能发展规划》指出2030年我国要实现人工智能理论、技术与应用总体达到世界领先水平的目标；再加上十几亿人口的数据优势以及来自美国等高技能中国专业人员的“反向迁移”，接下来十年里中国在AI领域势必拥有巨大的竞争力。

中国药企也顺应国际趋势，积极进行AI领域的投资合作：

· 2018年6月，药明康德与Insilico Medicine建立紧密战略合作关系将人工智能应用于新药发现。

· 2019年６月， 先声药业率先在与宝德达成HPC高性能计算与AI平台的合作协议，助力其药物研发。

· 2019年9月， 豪森药业和Atomwise达成战略合作协议，针对多达11个靶标开发新药，根据双方合作协议，此次合作对Atomwise的潜在总价值将超15亿美元。

其它国内AI新药发现公司碳云智能、晶泰科技、英飞智药、深度智耀等初创公司也得到了资本的青睐。

除此之外，中国IT技术公司例如阿里巴巴、百度和腾讯等已经在医健AI领域进行了重大投资和收购，同时活跃于该领域的中国投资者数量也在稳步增长。其中最典型的例子是巨头腾讯领投了AI驱动医疗保健公司碳云智能，与谷歌以及红杉资本共同投资了XtalPi，投资的医渡云2014年成立以来11轮融资累计融资3.37亿美元估值近20亿美元，并在2019年发布了云深智药AI药物研发平台。而阿里云也和正大天晴合作获得一种全新的化合物筛选方法。

六

全球AI新药发现技术平台盘点及案例分析

Deep Knowledge Analytics 选出了25家正在利用AI技术进行发现干预靶点、筛选药物、旧药新用、设计新药等尝试的领先企业。

▲图表七：AI新药发现企业（按首字母排序）

图片来源：Deep KnowledgeAnalytics

1、发现干预靶点

药物开发第一步是了解疾病生物学起源及其机理，再通过高通量技术比如shRNA筛选和深度测序等确定合适靶点，整合大量多样化数据源找到相关模式是传统方法的重要挑战。此外，研究工作往往基于研究者的理论或直觉，这可能会偏向结果并过度限制靶点的数量，而且容易找到与疾病有相关性但非病因的靶标。

与传统方法不同，AI只需要几秒钟就可以系统地分析已有文献和数据，这种实时的“组学”数据库分析能更准确了解病理细胞和分子机制，对神经退行性疾病等复杂疾病的靶点确定有独特的优势。

为了发现在疾病中可能起作用的干预靶点，生物制药公司BERG应用AI来筛选来自人体组织样本的信息，即从患者的组织样本中提取基因组学、蛋白质组学、代谢组学等数据，然后再进行深度学习，搜索非疾病和疾病状态之间的差异，发现对疾病有影响的蛋白质。

另一家BenevolentAI公司的JACS（JudgmentAugmented Cognition System，判断加强认知系统）技术平台利用AI从散乱无章的海量信息中提取出能够推动药物研发的知识，提出新的可以被验证的假设，从而加速药物研发的过程。

2、小分子库筛选候选药物

确定干预靶点后需要找到一种化合物能以理想的方式与靶点相互作用。此过程包括筛选成千上万种潜在的天然、合成或生物工程化合物，以及了解它们对靶点的影响。AI可根据结构和相互作用建模计算等快速从数百万个小分子中预测能和靶点有效结合并且副作用最小的候选药物。

作为第一个基于小分子结构的新药发现平台，Atomwise的AtomNet平台可学习小分子和目标靶点结合的三维特征，用于先导化合物的发现及优化（比如穿过血脑屏障等），几天时间就可获得了新化合物。Atomwise已经和全球药企以及40个国家/地区的200所大学和医院合作，每年执行数百个项目。Atomwise在中国的势头很足，比如上文提到的和豪森药业的合作，投资人也包括百度风投及腾讯控股。

另一种方法称为网络驱动(network-driven)新药发现，通过大型专有数据库以及量身定做的计算工具，不是单单预测药物和某一个目标分子的结合，而是对整个疾病相关信号通路网络的影响。比如e-therapeutics和诺和诺德正在利用网络驱动寻找2型糖尿病新的治疗方法。

3、老药新用

AI可更好了解药物药理学，通过确定脱靶反应及毒性等，用于药物优化及老药新用。

Cyclica是第一家云端蛋白质组平台（Ligand Express），筛选能够与小分子化合物相结合的所有蛋白靶点，同时利用AI来评估这些化合物对蛋白靶点的影响，并使用生物信息学和系统生物学技术将药物与蛋白的互动关系呈现为图像。这一平台能够对小分子化合物进行独特的全面评估，这些信息可帮助改善药物效力、预防药物的副作用、并发现与小分子化合物结合的新靶点。

▲图表八：Ligand Express平台示意图

图片来源：Cyclica公司官网

2020年4月，Cyclica 通过早期投资机构之一中关村大河资本与CCAA 的介绍，已经与中国医学科学院药物研究所达成合作。

4、新药设计

▲图表九：AI新药发现的应用分类

数据来源：德勤

上述三种应用场景各不相同，但本质上都是利用AI进行大数据的筛选分析，侧重点是“发现”。AI在药物开发领域突破性的发展是新药设计，涉及了深度学习以及自动化流程，专注的是“创造”。从图表九可以看出，因为技术门槛高，参与新药设计的公司的比例最低，只有9%。

新药设计可以实现精准的定制化设计，避免小分子筛选的偏差和不必要的交叉偏移。药明康德领投的Insilico Medicine(香港)在2019年9月宣布开发出GENTRL，在21天内设计出六个新分子（成本为15万美元），其中四个可以在纳摩尔浓度下特异性抑制DDR1。

虽然前景无量，InsilicoMedicine和其他AI新药设计公司一样，仍旧处在概念认证阶段，在临床上的现实意义还有待进一步确认。在AI新药设计这个前沿领域，Exscientia毋庸置疑是离临床应用最靠近的领头羊企业。

2020年1月底，Exscientia宣布和日本住友制药共同开发的DSP-1181进入临床一期，针对强迫症患者。这是完全由AI设计的药物分子首次进入人类临床试验，并且整个开发时间只有十二个月，标志着AI新药发现至关重要的里程碑。

笔者近期有幸采访了Exscientia的管理层，本文将以Exscientia作为重要案例进行深度分析。

【Exscientia公司介绍】

Exscientia是第一家实现药物设计全自动化的公司，2012年成立于英国牛津，在美国和日本设有办事处，现有员工为70人，其中AI专家为24人。迄今为止，Exscientia共筹集10.36亿美元，2020年5月在C轮融资中筹集了6000万美元。该轮融资由新投资者Novo Holdings牵头，现有投资者Evotec，BMS和GT Healthcare Capital（通过其LP）参与。Novo Holdings旗下Novo Growth的高级合伙人Robert Ghenchev加入Exscientia董事会，作为融资回合的一部分。

Exscientia有两个核心平台，CentaurChemist™平台可以全自动化设计小分子化合物，并计算优先级选择最佳化学结构，从而实现新药发现效率突破性的提高。Exscientia短短一年就可以完成新药设计以及推向临床（行业基准为4-5年），只需要85个潜在药物分子就找到了合适的药物（行业基准为5000-10,000），成本节省了80％。而Centaur Biologist™可在所有疾病领域内灵活分析发现创新/热门靶点并确定其优先级。

Exscientia现阶段在研/合作的项目有20多个，其中五个新药的发现只有不到14个月，并计划每年将管道数量增加一倍。

▲图表十：Centaur Chemist™平台

图片来源：Exscientia提供，美柏医健整理翻译

【Exscientia技术平台的应用场景】

· 发现干预靶点：在所有疾病领域内灵活分析发现创新/热门靶点并确定其优先级。

· 新药De novo设计：自动提取关键性能指标的表型读数生成和优化新的化合物，快速开发出满足关键性能标准的化合物。利用大数据输入预测模型，聚焦小数据进行深度学习，然后输入到定制的Centaur Chemist™平台生成可进入临床一期的药物。

· 设计双特异性分子：除了和单个靶点结合的新药设计，还可以设计同时靶向两个不同目标的小分子，比如和赛诺菲为期两年的合作，便是开发新颖的双特异性小分子，针对与炎症和纤维化进展相关的两个途径。

【Exscientia的合作版图】

· 2017年，和GSK签订了一份4300万美元的合作协议，共同开发多于10个不同靶标的药物。2019年4月已完成了针对慢性阻塞性肺疾病（COPD）的先导物发现，整个过程只用了5个循环，测试了85个潜在药物分子，节约了大量时间以及成本。

· 2018年，收购了生物物理公司Kinetic Discovery。KineticDiscovery将带来专业的蛋白质工程，生物物理筛选和结构生物学专业知识，与Exscientia当前的AI技术、药物设计、药理学高度协同，将进一步扩展Exscientia新药发现的能力。

· GSK以外 ，很多著名药企如赛诺菲、罗氏、拜耳、住友制药等都是Exscientia的合作伙伴，其技术水平已被广泛认可。

▲图表十一：Exscientia里程碑事件

图片来源：Exscientia提供

【Exscientia的竞争优势】

· AI新药发现真正意义的产出极少，大部分企业还处在概念阶段未得到验证。Exscientia作为 第一个将完全由AI设计的药物分子推进人类临床试验，具有深远的现实意义，因此也获得了多个国际药企的背书。

· 人体中90%的蛋白没有晶体结构，由于缺乏足够数据，大多数AI和深度学习平台无法发现可以与之结合并满足安全性及疗效标准的化合物。Exscientia的技术平台只需少量蛋白相关信息， 对小数据进行自主深度学习，便可进行新药发现。

· Exscientia可分析结构化及非结构化数据，也是 唯一可以自主学习多个微观数据（蛋白结构，表型数据，碎片筛选）的平台。

· 人工智能专家占全体员工总数的33%，排名第三；CEO安德鲁·霍普金斯是现代新药发现领域最杰出和被引用最多的科学家之一，曾在辉瑞工作了10年，他发表在《自然》杂志上的论文被广泛认为是AI新药发现历的关键里程碑。

· 已完成C轮融资，融资总额在AI新药发现公司里排名第六，排名靠前的包括碳云智能以及和中国有合作的Atomwise，Benevolent AI。值得指出的是，这些公司专注在技术门槛较低，竞争较为拥挤的靶点发现以及化学小分子筛选应用场景，对Exscientia没有直接威胁。

【Exscientia进入中国路径】

Exscientia现阶段需找到强有力的中国合作方，共同开发满足中国市场需求的创新产品。

· 政府园区合作：

(a)从重要领域出发：政府园区发起调研提供入驻企业最受关注的领 →Exscientia通过Centaur Biologist™发现创新靶点 →政府园区和相关入驻企业讨论确定重要靶点→Exscientia根据靶点设计创新小分子→共同申请专利→

园区协调找到合作企业进行共同开发→一定阶段后开发国际大药企合作伙伴

(b)从重要靶点出发：政府园区和相关入驻企业讨论确定重要靶点→Exscientia根据靶点设计创新小分子→共同申请专利→园区协调找到合作企业进行共同开发→一定阶段后开发国际大药企合作伙伴

· 企业合作：

(a)共同开发：企业提供一个/多个靶点 →Exscientia根据靶点设计创新小分子 →申请专利 →共同开发 →企业获得大中华地区权益，海外权益再议（类似和GSK的合作模式）。

(b)合资公司：和Exscientia在中国设立一个合资公司，具体股权比例再议 →根据中国市场确定重要靶点 →Exscientia完成先导物开发 →合资公司进行临床验证。

(c)中国权益授权：包括快进入临床一期的肿瘤免疫药物A2A拮抗剂及其他产品。

作者介绍：

Ginger博士，美柏医健投资分析总监，德州医学中心及哥伦比亚大学咨询俱乐部顾问。曾就职霍华德•休斯医学研究所及MD安德森癌症中心，期间参与的肿瘤脑转移临床前研究获得美国国立卫生研究院RO1、Susan G.Komen、日本大鹏制药等资助。

资料整理：

陈李星，美柏医健投资分析师。凯基研究生院及Drucker管理学院双硕士。曾作为研究生顾问为Samumed及SomaLogic公司提供过战略咨询服务。

【参考文献】

【1】JAMA.2020;323(9):844-853

【2】Biostatistics(2019)20,2,pp.273–286

【3】UnlockingR&D productivity: Measuring the return from pharmaceutical innovation 2018.Deloitte LLP, December 2018

【4】LancetNeurol. 2014 Nov;13(11):1127-1138

【5】Drug PricesAre Too Expensive: Here's How Technology Can Fix That

【6】The Lateston Drug Failure and Approval Rates

【7】ExscientiaCompany Deck

【8】AI for drugdiscovery, biomarker development and advance R&D landscape overview-DeepKnowledge Analytics

【9】Nature. 2019Dec;576(7787):S49-S53

【11】Deep DiveInto Big Pharma AI Productivity: One Study Shaking The Pharmaceutical Industry

【12】InsilicoMedicine Brings GENTRL AI System to Open Source for Drug Discovery

注：文章转自 美柏企业服务